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Covid重症用药 - 2,6-二异丙基苯酚镇静剂的连续化合成工艺
点击次数:488 发布时间:2022-08-04



研究背景


C12H18O(2,6-二异丙基苯酚,化合物8)是一种用于麻醉和重症监护医学的静脉药物。在疫情大流行的高峰期,重症监护患者需要长时间持续输注C12H18O镇静剂来帮助他们呼吸,需求量大于供应量,所以其重要性变得更加明显。


【传统方法面临的挑战】

  • C12H18O的低成本、低利润率和制造难度阻碍了制药公司的扩大生产;

  • 苯酚与丙烯气体在路易酸催化下的傅克烷基化制备C12H18O的方法已经被广泛的报道。然而,苛刻的反应条件、差的区位选择性和繁琐的精馏使得该方法对于C12H18O的连续流动多步合成缺乏吸引力。


【新工艺优势】

  • 研究者着手开发这种通用药物的可扩展连续流合成,以生产这种有价值的原料药;

  • 考虑到C12H18O作为乳剂静脉注射给患者,新的合成方法可提供高纯度(≥99.5%)的原料药。


本报道采用对羟基苯甲酸作为原料来提升傅克反应的区位选择性,报道了一种高效的两步连续流动化学叠缩工艺制备高纯度的C12H18O的方法。

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图1. 连续流新工艺流程图


研究过程

一. 傅克反应的区位选择性及研究结果


由于4-羟基苯甲酸的低溶解性,研究者转用4-羟基苯甲酸甲酯作为研究底物。尽管如此,随着反应的进行,溶液的粘度仍会显著增加(与进料罐溶液相比),所以增加一股进料,将甲苯通过T型混合器引入反应器出口,以避免反应器通道内局部压力过高。

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表1. 第一步傅克反应的连续化设计和研究结果


研究结果表明:

  • 将之前文献报道的间歇反应条件在连续流动反应器上进行了测试,并没有得到良好转化的预期产物(Entry 1,表1);

  • 增加硫酸的当量浓度会增加反应的转化率,但是停留时间的减少并不会促进反应(Entry 2-4,表2);

  • 筛选温度和停留时间参数,以确定最佳反应条件,但由于起始原料或产品的分解,增加温度和停留时间会导致总体产率的降低(Entry 5-8) ;

  • 参数优化产生了两组适合进行第一步反应的条件:56°C,120分钟(Entry 2)和120°C,5分钟(Entry 8)。


直接比较相同连续流动条件(Entry 1 & 2)与其间歇反应对比(Entry 9 & 10),也可以证明以连续方式制备C12H18O第一步中间体的优势。



二. 第二步脱羧反应的连续流工艺研究


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图2. 第二步脱羧反应连续流工艺流程


研究者继而转向第二步脱羧反应的连续流工艺研究,优化设置双泵进料系统,其中一个进料7的混合溶液,另一个进料氢氧化钠水溶液。


1. 溶剂选择

在两相脱羧过程中,需要一种醇类溶剂作为水相和有机层之间的相转移剂。对甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇进行了筛选。由于脱羧所需的高温条件,2-乙氧基乙醇是最佳的溶剂,且可以避免堵塞的发生。


2. 工艺优化

在甲苯:2-乙氧基乙醇为1:1作为混合溶剂产生的转化率最高,当反应在180°C下进行,停留时间为30分钟时,反应未达到完全转化(Entry 1,表2 )。随着温度逐渐升高到200°C,NaOH的量增加到6当量,35分钟后原料几乎完全转化(Entry2-4,表2 ) 。

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表2. 脱羧反应连续流工艺优化结果



三. 两步的叠缩工艺


在以上实验结果的基础上,进而研究了这两步的叠缩工艺。将第一步的反应混合物收集到接收罐中,在其中稀释并丢弃含水酸层。然后用甲苯/2-乙氧基乙醇(至0.67 M)稀释有机层,随后将其与NaOH水溶液一起泵入T型混合器,继而进行脱羧步骤继续以73%的分析产率生产C12H18O。

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图3.两步的叠缩工艺及放大流程图


作者使用60 g起始原料4-羟基苯甲酸甲酯 8 将该叠缩工艺重复放大几次,可以73%的核磁共振产率和49%的分离产率稳定地得到C12H18O-3 (≥99.8%纯度)。


实验总结

  1. 连续流有机合成凭借其各种优势带来了研究、开发和制造的模式转变,学术界和工业界都描述了其在活性药物成分(API)制造中日益重要的作用。

  2. 研究者报道了一种使用连续流动化学生产C12H18O的多步骤工艺。五步工序的放大步骤(两个连续流动化学合成、两个半连续的提取方法和一个纯化步骤)提供了高纯度的C12H18O。

  3. 该工艺将两个连续流化学步骤进行叠缩,使用简单、廉价且易于获得的试剂,最大限度地减少了两步傅克反应中形成的杂质数量,为这种广泛使用的活性药物成分提供了一种可行的方法。

  4. 该方法将傅克反应和脱羧反应进行工艺强化,傅克反应的反应温度达到120℃,停留时间5分钟;脱羧反应将所有反应体系(水和2-乙氧基乙醇)加热到沸点(200°C)以上,提高反应速率和转化率,停留时间为35分钟。


参考文献:Org. Process Res. Dev. June 23, 2022


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