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著名药企新成果:抗肿瘤药连续合成、分离和分析!
点击次数:608 发布时间:2022-05-19

 

 

背景介绍

近期,阿斯利康公司药物研发部门的Eleonora等人对抗肿瘤药AZD4635的合成工艺进行了优化,通过引入连续流氧化以及在线气液分离和在线监控技术,完成了该原料药的合成。

 

连续流技术的引入,将工艺从传统的5步反应缩短为3步,总收率提高了4个百分点。


其中亮点多多,请随小编一起了解一下他们的研究细节吧!

 

现有的工艺合成AZD4635需要5步反应,虽然实现了6.5kgAPI的合成,但是该工艺步骤繁琐,且需要使用Pd、Ir等贵金属催化剂。

 

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图1. 3步合成新工艺与现有5步合成工艺对比

 

新工艺只需三步即可得到最终产物。且使用价廉物美的氧气作为氧化剂,大大节省了原材料成本。

 

氧气是一类十分清洁的氧化剂,廉价易得,且反应不产生副产物。

 

然而,氧气也是一类助燃剂,在间歇釜条件下,极易因为静电或者局部过温,发生燃烧甚至爆炸等事故。所以化工行业有“宁做十个还原,不做一个氧化”的说法。


连续流技术的应用,可以通过技术手段及时消除静电并精确控制温度,从而极大降低反应失控风险。

具体研究内容

一、反应条件初步探索

 

作者先使用间歇釜对反应的溶剂、催化剂和碱等条件进行了探索。最终DMSO被选作溶剂,Cu(OAc)2被选作催化剂,进行后续研究。


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表1. 釜式反应条件测试实验

 

二、连续流装置搭建


连续流工艺流程图如下图所示,原料(化合物3)溶解在DMSO中,加入5 mol%Cu(OAc)2作催化剂,以3ml/min的流速泵入连续流反应器(长度90mm,内径9.5ml,持液体积3ml)。


反应物氧气通过质量流量计后,以约20ml/min的流速进入反应器,在120℃左右的温度下反应,物料经背压阀(压力设定35bar)流出后,经过Zaiput分离器完成气液分离,液体物料流过原位红外流通池后,进入收集罐。


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表2. 连续流工艺条件优化

 

作者在反应出口设置了Zaiput分离器,将未反应的氧气与原料进行在线分离,并以1L/min的流速的氮气对剩余氧气进行稀释(使尾气中氧气的含量在2%以下),确保尾气的安全。

 

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【编者】Zaiput分离器,主要原理为两相不互溶的流体在多孔分离膜的表面张力差不同。本实验中氧气和反应后有机混合溶液形成两相不相容的混合流体,通过Zaiput将氧气分离出来。这样可以减少由于流通池中的氧气气泡而产生的背景噪声,提高在线原位红外测试结果的稳定性和准确性。


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红外光谱图中,化合物3和4分别在1689cm-1和1675 cm-1,1693 cm-1有不同的吸收峰,所以反应过程中可以用原位红外光谱(Mettle-Toledo React IR 15)进行在线分析,对反应过程进行在线监控。

 

三、连续流工艺优化


在连续流装置上,作者对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了快速优化,并通过红外和HPLC等对反应过程进行检测。


最后选择20倍体积的DMSO作溶剂, Cu(OAc)2用量5mol%,原料流速3ml/min,氧气流速20ml/min(约3当量),在120℃条件下,连续反应,表观停留时间约52s,获得了85%分离收率。

 

作者用70g化合物3为原料,连续运行约7小时,未发生任何固体堵塞。所收集的反应混合液加入等体积的水析出固体,浆液过滤后干燥后获得黄色固体化合物4(分离收率85%)?;衔?经过缩合反应后,获得原料药AZD4635.

 

研究结果

  • 通过使用连续流反应器进行连续氧化,缩短了AZD4635的合成路线,总收率提高4个百分点;

  • 使用连续流反应器对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了优化,最终获得了*优的反应条件;

  • 三步反应全连续,在线分离和检测,极大地提高了过程效率;

  • 连续氧化反应工艺以70g化合物3为原料,连续反应7小时,未发生堵塞,并最终以85%的分离收率获得目标化合物4;

  • 解决了传统间歇釜工艺的安全性问题,工艺简单、原子经济性好,绿色环保。

 

参考文献:

Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053

 

编者语

 

该工艺是典型的气液非均相反应,这一类反应在微通道反应器上,尤其是康宁微通道反应器上,具有很高的可行性。由于康宁反应器可以实现从实验室到生产的无缝放大,可以快速实现该类工艺的规?;?。

 

康宁在氧气氧化反应中,已经有积累了10多年的工业化经验。如果您有空气氧化、氧气氧化或其他氧化反应,欢迎和康宁团队进行交流。

 

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